睾丸作为男性生殖系统的核心器官，具有分泌睾酮与产生精子两大核心生理功能。随着年龄的增长，睾丸逐渐发生衰老，导致睾酮缺乏和生精障碍。睾丸间质细胞（Leydig cell，LC）合成了机体95%以上的睾酮，对维持睾丸稳态至关重要：LC受损或缺失会导致睾丸功能减退，而靶向修复或补充LC则可改善睾丸功能。但LC在睾丸衰老过程中扮演的角色和调控机制尚未阐明。

2025年5月7日，91吃瓜 干细胞与组织工程教育部重点实验室项鹏与夏凯团队在Nature Communications上发表了题为 “Impaired ketogenesis in Leydig Cells drives testicular aging” 的研究论文，发现LC衰老与睾丸衰老的因果关系，揭示了LC中酮体合成障碍是睾丸衰老的驱动因素；通过靶向增强LC酮体合成能够有效缓解睾丸衰老，改善睾丸内分泌与生精功能。上述结果为阐明睾丸衰老的机制、开发相关干预策略提供了新思路。

研究人员首先通过检测不同月龄小鼠睾丸中的衰老标志物，发现LC是睾丸中最先发生衰老的细胞群，提示LC衰老可能是睾丸衰老的始动因素。单细胞测序等结果发现，老年小鼠LC中酮体合成限速酶的编码基因Hmgcs2表达显著下调，睾丸中酮体浓度显著降低，提示LC中酮体合成障碍与睾丸衰老密切相关。在年轻小鼠LC中特异敲除Hmgcs2基因直接导致LC提前衰老，进而损害睾丸内分泌及生精功能。酮体产物主要包括β-羟基丁酸（BHB）与乙酰乙酸（AcAc），回补实验证实Hmgcs2缺失导致的LC衰老主要由BHB介导；睾丸中BHB作为组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）抑制剂，通过促进组蛋白乙酰化上调抗衰老基因Foxo3a的表达，缓解LC衰老。在年老小鼠LC中过表达Hmgcs2增强酮体合成，可显著增加睾丸内酮体浓度，有效缓解LC衰老并改善睾丸功能；饮水补充BHB同样能够部分缓解睾丸衰老表型。

综上所述，该研究发现睾丸组织中LC最先发生细胞衰老，LC中酮体合成障碍可能是导致LC衰老的重要原因，增强LC酮体合成或外源补充酮体能够有效缓解睾丸衰老。研究成果对于研发以酮体合成为靶点的抗衰老策略，促进男性生殖健康具有重要意义。

我重点实验室项鹏教授和夏凯副教授为共同通讯作者，团队成员刘淙源博士研究生、彭浩博士研究生、余嘉劼博士研究生和罗鹏博士为文章的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发专项、国家自然科学基金重点、面上项目等研究经费的支持。

原文链接：//www.nature.com/articles/s41467-025-59591-8